П N015232/01 от 11.09.2008, дата переоформления 06.08.2019

 

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл
активное вещество: фторурацил 50 мг
вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 14,7 мг; вода для инъекций — 966,7 мг 

 

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

 

Фторурацил — противоопухолевое (цитостатическое) средство, антиметаболит урацила. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление раковых клеток.

Механизм действия определяется метаболическим превращением его в 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат и 5-фторуридина трифосфат.

5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат — конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что ведет к блокированию синтеза ДНК. Блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты и ее превращение в тимидиловую кислоту, что приводит к дефициту тимидина. Фторурацил подавляет синтез РНК, путем включения 5-фторуридина трифосфата в ее структуру, вместо уридина трифосфата. Это приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

Фторурацил обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью. Максимальная эффективность действия наблюдается в пролиферативных тканях (костный мозг, кожа, слизистая оболочка). В отличие от многих противоопухолевых препаратов эффективен при опухолях ЖКТ.

Относительно высокотоксичен, особенно сильно нарушает функцию костного мозга и ЖКТ.

 

После в/в или в/а введения фторурацил быстро биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая ЖКТ и опухолевых тканях. Биодоступность 5-фторурацила при в/в введении составляет около 80%. Vd составляет 0,12 л/кг, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 10%. Легко проникает через ГЭБ, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием активного метаболита — дигидро-5-фторурацила, T1/2 которого значительно больше, чем 5-фторурацила, и неактивных метаболитов. T1/2 фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8–22 мин. Через 3 ч после в/в введения неизмененный 5-фторурацил в плазме не обнаруживается. 5-фторурацил выводится преимущественно через легкие в виде двуокиси углерода (60–80%). Около 7–20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 ч (90% из этого количества выводится в течение первого часа). Почечный клиренс 5-фторурацила составляет 170–180 мл/мин. Незначительное количество 5-фторурацила выделяется с желчью.

 

Монотерапия или в комбинации с другими антинеопластическими средствами при следующих состояниях и заболеваниях:

рак толстой и прямой кишки;

рак молочной железы;

рак пищевода;

рак желудка;

рак поджелудочной железы;

первичный рак печени;

рак яичников;

рак шейки матки;

рак мочевого пузыря;

злокачественные опухоли головы и шеи;

рак предстательной железы;

рак надпочечников;

рак полового члена;

рак вульвы;

карциноидные опухоли.

 

В/в струйно или путем медленной инфузии, в/а, внутриполостно.

Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости применяется ли 5-фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Суточная доза 5-фторурацила не должна превышать 1 г.

Рекомендуются следующие дозы и режимы:

- 500 мг/м2 или 12–13,5 мг/кг ежедневно в течение 3–5 дней, интервал между курсами — 4 нед;

- 600 мг/м2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6–10 доз;

- 600 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в/в в комбинации с другими цитостатиками;

- 1 г/м2/сут в/в капельно в виде постоянной инфузии в течении 96–120 ч.

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25–30%.

 

5-фторурацил относится к препаратам категории D.

Контролируемых исследований по применению 5-фторурацила у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик 5-фторурацила, можно предположить, что при назначении беременным женщинам 5-фторурацил может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных назначение 5-фторурацила сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. 5-фторурацил следует считать потенциальным тератогеном для человека. Во время беременности применять 5-фторурацил не следует. Если 5-фторурацил назначают во время беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение 5-фторурацилом только при условии применения надежной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли 5-фторурацил и его метаболиты с грудным молоком. Поскольку в грудное молоко человека попадают многие препараты, а также из-за возможных тяжелых побочных реакций у грудных детей, назначения 5-фторурацила кормящей матери следует избегать, или в период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

 

повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата;

выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

угнетение костномозгового кроветворения;

активное кровотечение;

стоматиты, изъязвления слизистой оболочки полости рта и ЖКТ;

псевдомембранозный энтероколит;

выраженное нарушение функции печени;

выраженное нарушение функции почек;

комбинация с ингибиторами дигидропиримидин дегидрогеназы (бривудин, соривудин);

беременность;

период лактации;

детский возраст.

 

С осторожностью: почечная недостаточность; печеночная недостаточность; острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе; инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия.

 

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто — более 10%, часто — от 1 до 10%, нечасто — от 0,1 до 1%, редко — от 0,01 до 0,1%, очень редко — менее 0,01%.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения; редко — агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9-го по 14-й день (вплоть до 25-го дня), тромбоцитов — с 7-го по 17-й день лечения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, воспаление и или изъязвление слизистых оболочек ЖКТ (в т.ч. стоматит, эзофагит, фарингит, проктит); часто — диарея, тошнота, рвота, изжога, изменение вкуса; нечасто — кровотечение из ЖКТ, нарушение функции печени; очень редко — повреждение клеток печени, летальный некроз печени.

Со стороны ССС: нечасто — боли в области сердца, аритмии, ишемия, гипотензия, тромбофлебит; редко — инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто — транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль; очень редко — лейкоэнцефалопатия, инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или циспластином).

Со стороны органов чувств: редко — конъюнктивит, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков, светобоязнь, неврит зрительного нерва, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — почечная недостаточность, обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция (обратимая); нечасто — гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, телеангиоэктазии, изменение и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация; редко — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания).

Прочие: нечасто — лихорадка, слабость; редко — носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, развитие вторичных инфекций, сепсис.

 

Симптомы: сонливость, тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот фторурацила не известен. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, необходимо корректировать электролитный баланс.

 

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила.

При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, требуется коррекция доз 5-фторурацила.

При одновременном применении 5-фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних.

При одновременном приеме с ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогиназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудин, соривудин), значительно увеличивается токсичность 5-фторурацила.

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность 5-фторурацила.

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения 5-фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность 5-фторурацила.

Метронидазол и циметидин могут повышать концентрацию 5-фторурацила в плазме, тем самым повышая его токсические эффекты.

Тиазиды могут усиливать миелотоксичность 5-фторурацила.

При одновременном применении 5-фторурацила, фолиновой кислоты и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и ЖКТ.

 

Лечение 5-фторурацилом-Эбеве должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед применением раствора 5-фторурацил-Эбеве в случае образования осадка под воздействием низких температур раствор следует нагреть до 60°С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры. Если осадок не растворился, препарат необходимо утилизировать с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

При адекватно подобранной терапии 5-фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается в период между 7–14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30-му дню терапии. В процессе терапии 5-фторурацилом-Эбеве необходимо не реже одного раза в неделю выполнять клинический анализ крови.

При появлении стоматита, диареи, кровотечения из ЖКТ или любой другой локализации, лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов.

При значительном снижении массы тела, сниженной функции костного мозга, нарушении функции печени или почек, в ранний послеоперационный период (до 30 дней) после обширного хирургического вмешательства начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2.

Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.

Поскольку при одновременном приеме с ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогиназы (бривудин, соривудин), значительно увеличивается токсичность 5-фторурацила, необходим перерыв перед приемом препарата 5-фторурацил-Эбеве для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения 5-фторурацилом Эбеве и как минимум в течение 3 мес после следует применять надежные методы контрацепции.

 

 

 Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

 

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг/мл.

В бесцветных стеклянных ампулах (тип 1, Евр. Ф.), 5 или 10 мл. 5 амп. в открытом или закрытом блистере из ПВХ. 1 блистер в картонной пачке.

 

Во флаконах коричневого стекла (тип 1, Евр. Ф.), укупоренных резиновыми пробками, под алюминиевой обкаткой, закрытых защитными тефлоновыми крышками, 5, 10, 20 или 100 мл. 1 фл. в картонной пачке.

 

По рецепту.

 

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ. А-4866, Унтерах, Австрия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»: 123317, Москва, Пресненская наб., 8, стр. 1.

Тел.: (495) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10.